Struktureller Einblick in Prozess der Genregulation

Im Zellkern binden zahlreiche Proteine an das Erbmolekül DNA, um die Aktivität bestimmter Gene zu regulieren. Dazu gehört auch das TATA-box bindende Protein (TBP), das an einer bestimmten DNA-Sequenz bindet und ein erstes Signal zum Ablesen der DNA darstellt. Falsch gebundenes TBP wird von einem speziellen Enzym, genannt Mot1, wieder von der DNA zu entfernt und „recycled“. Dieses Enzym gehört zu einer großen Familie von molekularen Maschinen, die sogenannten Swi2/Snf2 Remodeller, welche die Energie aus ATP nutzen, um Protein-DNA Bindungen zu lösen.

Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern um Professor Karl-Peter Hopfner, Direktor des Genzentrums der LMU, ist es nun gelungen, diesen bisher nicht im Detail verstandenen Ablöseprozess detailliert darzustellen: Mithilfe von Kryo-Elektronenmikroskopie erstellten die Forschenden verschiedene „Schnappschüsse“ der Umbaureaktion. Damit konnten sie strukturelle Details des Ablöseprozesses von TBP in 3D-Strukturmodellen sichtbar machen: In einem oder mehreren Durchgängen ergreift Mot1 die DNA in der Nähe von TBP und verbiegt und verdreht diese, sodass TBP abgelöst wird und gleichzeitig ein erneutes Binden an die DNA verhindert wird.

Dieser Prozess zeigt die vielfältigen Arbeitsweisen der Swi2/Snf2 Remodeller Familie: alle verfügen über den gleichen Motor, setzen ihn aber unterschiedlich ein, sei es, um DNA neu zu verpacken oder - wie im Fall von Mot1 - Proteine komplett von der DNA zu lösen. In Zukunft wollen die Forschenden das gewonnene Wissen auch auf komplexere molekulare Maschinen der Swi2/Snf2 anwenden, die unter anderem in der Entstehung von Krebs oder der Entwicklung von Nervenzellen eine Rolle spielen.

Stephan Woike S, Eustermann S, Jung J, Wenzl SJ, Hagemann G, Bartho J, Lammens K, Butryn A, Herzog F, Hopfner KP: Structural basis for TBP displacement from TATA box DNA by the Swi2/Snf2 ATPase Mot1. Nature Structural & Molecular Biology 2023